Comment le cerveau humain se développe-t-il ? Comment les circuits du cerveau humain s’assemblent-ils ? Par exemple, comment un minuscule neurone dans la couche externe du cerveau envoie-t-il un fin axone jusqu’à la moelle épinière, pour trouver le bon neurone et contrôler la contraction musculaire quand nous tendons la main pour tenir un verre d’eau ? 
Je suis ici pour vous annoncer que nous pouvons enfin cultiver des parties de n’importe quel cerveau humain et développer des circuits humains fonctionnels dans une boîte  de Petri, en laboratoire. 
Ces amas de tissus nerveux sont appelés organoïdes cérébraux. Quand on les assemble en circuit, ils deviennent des « assembloïdes ». Les assembloïdes sont peut-être la clé de compréhension du développement du cerveau humain. 
Aujourd'hui la majorité de ce que nous savons sur notre cerveau vient d’études sur des animaux, surtout des souris. Et tandis que nous apprenons beaucoup de ces cerveaux d’animaux, les caractéristiques qui rendent le cerveau humain unique, et une prédisposition unique aux maladies, restent mystérieuses. 
Je suis médecin de formation et professeur à Stanford, où mon labo adopte des approches non conventionnelles pour étudier le développement du cerveau humain, l’apparition de ses troubles et la recherche de nouveaux traitements. 
La meilleure façon, selon moi, d’expliquer comment nous faisons, c’est à travers le regard d’un de mes patients. Quand j’ai inauguré mon labo à Stanford, Eduard, qui est dans le spectre de l’autisme, m’a offert ce dessin qui décrit comment il pense que nous étudions les troubles du cerveau. Pour reprendre son propos, il dit ceci : « Je pense que tu montes sur une échelle, que tu fais des trous dans le cerveau des gens et qu’avec un tout petit télescope, tu observes les neurones. » Ce n’est évidemment pas cela. Alors, je l’ai appelé pour lui expliquer le processus. Le lendemain, il m’a envoyé un autre dessin qui est en fait une illustration assez exacte du travail que nous, et de nombreuses autres personnes, accomplissons. Voici ce qu’il dit : « Tu prends des cellules de la peau de patients qui ont des troubles précis du cerveau, tu pratiques ta magie sur ces cellules pour les faire reculer dans le temps et en faire des cellules souches. » Il savait qu’on pouvait différencier les cellules souches en ce qu’on veut. « Après, tu prends ces cellules et tu en fais des neurones qui composent les circuits du cerveau. » 
C’est exact, on peut développer des bouts de cerveau humain dans une boîte de Pétri. Comment est-ce possible ? On se base sur le travail colossal accompli par les biologistes ces 15 dernières années. Aujourd’hui, on peut prendre n’importe quel type de cellule chez un individu, lui faire remonter le temps pour en faire une cellule souche et ensuite la faire se différencier en un autre type de cellule. On commence par prélever chez le patient un petit morceau de peau. On prend ces cellules épidermiques et on les reprogramme en ajoutant une série de facteurs génétiques pour les faire remonter dans le temps et les faire retourner au stade de cellules souches. C’est une sorte d’alchimie cellulaire. Ces cellules souches ont presque la capacité magique de se transformer en n’importe quel type de cellule. 
Alors, que faisons-nous ? On prend ces cellules souches et on les dissocie, puis on les agrège, jusqu’à ce qu’elles forment des sphères, des petits amas de cellules. On dépose ces amas dans un récipient spécial qui contient un mélange chimique particulier. C’est ce mélange chimique qui va permettre aux cellules de grandir et de se transformer en organoïde cervical. On incite ensuite ces organoïdes neuronaux à ressembler à des régions spécifiques du système central nerveux. Par exemple, on a une recette qui les induit à devenir un cortex cérébral, la couche externe du cerveau. Avec une combinaison de facteurs légèrement différente, on en fait une moelle épinière. Le secret du processus est un guidage précautionneux. À la fin, cela ressemble à ceci. Des petits amas de neurones dans une boîte de Petri. 
Pour être très clair : ceci n’est pas un cerveau en boîte. 
(Rires) 
Ce sont des morceaux du système nerveux dans une boîte de Petri. Chacune d’elles contient des millions de cellules et on peut même les entendre émettre des signaux électriques. 
(Bruit des signaux électriques) 
On peut aussi les observer quand elles s’illuminent avec l’activité électrique. On peut aussi voir à l’intérieur et les observer communiquer ensemble. C’est incroyable quand on pense qu’il y a quelques mois seulement, c’étaient des cellules épidermiques, et maintenant, ce sont des neurones dans notre boîte de Petri que l’on étudie. 
(Applaudissements) 
Merci. 
Fort de ces modèles de croissance cervicale, on s’est demandé comment les utiliser pour comprendre des pathologies. On voulait chercher à comprendre, par exemple, comment l’hypoxie influence le cerveau des bébés prématurés. Pour ça, on a déposé des organoïdes cervicaux dans un incubateur particulier. On a baissé la concentration en oxygène et observé les cellules. On a découvert quelque chose d'intrigant. Seulement un type de cellule est affecté par l’hypoxie. Cette cellule est responsable du développement du cortex chez l’Homme. On a découvert ce qu’il se passe précisément et même trouvé une molécule potentiellement capable d’empêcher ça. Ces amas de tissus tridimensionnels peuvent être cultivés dans une boîte de Petri pendant des années. Nos cultures les plus longues, à ce jour, dépassent 800 jours. Au bout de 9 à 10 mois, l’équivalent de la gestation chez l’Homme, elles transitionnent lentement pour ressembler un peu à un cerveau post-natal. On a découvert une horloge cervicale qui tient compte du temps dans une boîte de Petri et en dehors de l’utérus. Comprendre les mécanismes moléculaires sous-jacents à cette horloge du cerveau pourrait devenir une clé vers de nouvelles stratégies pour accélérer, ralentir ou rajeunir les cellules cervicales. 
Le travail que je viens de vous montrer est pionnier non seulement dans ce qu’il nous enseigne sur le cerveau de l’Homme, mais aussi dans les frontières de l’éthique. Les organoïdes et assembloïdes ne sont pas des copies entières du cerveau humain. Ce ne sont pas des cerveaux dans une éprouvette. Ce n’est pas la dernière étape avant le monstre de Frankenstein. Il n’y a aucun flux sanguin. Les cellules ne reçoivent aucun intrant et ne restituent rien. Mais à un moment, elles pourraient se complexifier. À un moment, elles pourraient recevoir des intrants sensoriels. Avec l’évolution de la science, la communauté scientifique est très attentive à débattre sur les questions éthiques, sur les implications sociétales et sur les réglementations éventuelles. 
La plupart du travail que je vous ai montré est focalisée sur une zone spécifique du cerveau. Mais pour vraiment comprendre les circuits, nous devrons développer des circuits neuronaux plus compliqués. Et pour faire ça, il y a six ans, nous avons développé une nouvelle approche pour cultiver ces circuits humains, qu’on appelle assembloïde. Les assembloïdes sont des amas de tissus que nous cultivons dans une boîte de Petri à partir de plusieurs organoïdes mis ensemble. Quand on a mis ensemble deux organoïdes de cerveau, on a découvert quelque chose de vraiment fascinant. D’abord, ils fusionnent. Ensuite, ils commencent à communiquer entre eux et les neurones d’un côté commencent à migrer lentement de l’autre côté et créent ainsi des circuits, assez semblables à ceux de nos cerveaux. On pouvait même les observer vivre et bouger d’une zone à l’autre. Je me souviens de notre étonnement béat dans le laboratoire quand on a observé la première fois comment les cellules humaines adoptent ce comportement de saut assez curieux. 
Tout ça, c’est fascinant, mais à quoi cela nous sert-il ? Les dysfonctionnements du cerveau humain provoquent des troubles du cerveau comme l’autisme, la schizophrénie, ou la maladie d’Alzheimer, des états dévastateurs qui sont mal compris. Presque une personne sur cinq souffre de troubles psychiques. Plus frappant encore : c’est en psychiatrie qu’on a le plus faible taux de réussite dans la découverte de nouveaux médicaments, probablement parce que nous ne pouvons pas vraiment accéder au cerveau. Avec des organoïdes et assembloïdes du cerveau, on peut créer des avatars du développement du cerveau d’un patient et l’utiliser pour disséquer les mécanismes moléculaires d’une maladie. 
Je vais vous donner un exemple. Comme vous l’avez vu, les assembloïdes peuvent être utilisés pour modéliser le comportement sain de saut des neurones. On a donc créé des assembloïdes issus de patients avec le syndrome de Timothy, une maladie génétique rare associée à l’autisme et l’épilepsie. En observant l’intérieur des assembloïdes, on a remarqué quelque chose : les cellules bougeaient beaucoup plus vite, mais pour chaque saut, la distance est plus courte. Et donc, elles prennent du retard par rapport aux autres. Au bout de six années de recherche intense, on a pu disséquer le mécanisme moléculaire de ce défaut et trouver un moyen de le réparer. Nous sommes très confiants de pouvoir trouver une piste thérapeutique probable dans les années à venir. 
(Applaudissements) 
La promesse des organoïdes et des assembloïdes est de nous permettre progressivement d’obtenir de nouvelles connaissances sur la biologie secrète du cerveau humain. De par ce fait, ils sont susceptibles de révolutionner notre compréhension du développement, de l’évolution, du fonctionnement et des maladies du cerveau. 
Et ensuite ? Pour vraiment comprendre des troubles psychiques plus complexes, nous devrons développer des circuits plus complexes. Permettez-moi de vous montrer, avant de conclure, le circuit le plus complexe que nous ayons pu développer. Il contrôle les mouvements conscients. Pour cela, on a créé trois organoïdes. Le premier, en violet, ressemble au cortex. Le second, en jaune, ressemble à la moelle épinière. Et le troisième, en rouge, ressemble aux muscles de l’Homme. On les a mis dans le même environnement et on les a observés fusionner. On a observé quelque chose de spectaculaire. Les neurones du cortex ont commencé à étendre les axones, ont trouvé les neurones moteurs de la moelle épinière, se sont connectés avec eux avant de se projeter plus loin encore pour se connecter aux muscles. En stimulant le cortex avec de la lumière, on a observé que le muscle du côté opposé se contracte. On venait de modéliser pour la première fois un chemin moteur du cortex chez l’Homme. 
(Applaudissements) 
Pour être très clair, ces cellules se trouvent mutuellement. Contrairement à l’ingénierie, nous n’avons pas de plan, on n’en a pas car le cerveau humain se développe par lui-même. Et en cela, c’est une opportunité remarquable de faire de la rétro-ingénierie des étapes qui sous-tendent le développement de notre cerveau. 
Cela doit ressembler à de la science-fiction, mais ces recherches sont devenues banales dans notre labo. On a dérivé des milliers d’organoïdes et d’assembloïdes de patients avec diverses maladies neuropsychiatriques, notamment, par exemple, en les contaminant avec des virus comme celui de la polio afin de comprendre l’émergence de la maladie. George Box, le statisticien célèbre, a dit : « Tous les modèles ont tort, mais certains sont utiles. » 
(Rires) 
Je fais ce travail car la promesse et l’espoir des assembloïdes et organoïdes du cerveau, en nous permettant de recréer les circuits du cerveau de l’Homme, sont de mieux comprendre la biologie humaine. Et cela ouvre une nouvelle ère pour les traitements des troubles du cerveau. 
Merci. 
(Applaudissements) 
